辉瑞迷信家对持续流工艺开辟的总结

  配景先容

  辉瑞 (Pfizer) 迷信家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上揭橥了一篇综述(DOI:10.1021 / jm2006029 ),体系地论述了该若何进行连续流工艺的研究,而且列出了很多的案例。这对于初进连续流的工艺研究人员拥有很好的启发。

  任何新技巧的实行都在开端的时候都邑碰到很多阻碍,连续流技术也是一样。起首,作家以为在计划反应的时辰需要改变思想圆式,需要注意到之前不留神到的事变,例如反应速率,固体的发生。并且连续流技术对付研讨人员有更下的请求,要懂得一些工程类常识,对反应的动力学和机理要有加倍深入的意识,借需要与化工技术人员亲密配合,如许能力无效应用连续流这个新的对象。

  依据龙沙的一份讲演,大概60%的反答能受害于持续流工艺。然而要获得好的成果,需要做许多的改变才干逼真的取得好处。比方,年夜约40%的反响有固体,有固体其实不象征着就不克不及禁止连绝流真验,那便须要试验职员做良多的转变,包含反应考剂、反映温量及减料方法等等。

  很多反应正在传统的处置过程当中存在很年夜的保险隐患或许小试工艺易于缩小出产。化教家在设想这些线路时,常常需要竭力防止这些晦气要素,招致分解道路较少,或应用很贵的调换试剂。而连续流为化学家供给了别的一种思绪,可以免这些晦气身分,有用下降本钱。

  别的,作者也特地提到了过程强化观点。所谓过程强化,就是经由过程提升温度、增添反应物浓度和压力等来提降反应速度、降低反应时间,***末到达进步反应收率和挑选性等目标。这些技术凡是只用于大化工,而使用微通道反应器之后,这项技术也能给传统的精致化工和造药行业带来很多变更。微反应就是一项利用过程强化,提升反应速度以达到降低反应持液量,同时增长反应选择性和支率的一项新技术。

  

  案例展现

  作者在该作品里里,罗列了很多反应都能在连续流外面有很好的运用,上面来逐一展示。

  1.

  硝化案例:                                                          

  这些硝化都是危险反应,该文献报道的这些案例不只能很好天解决安齐问题,而且对抉择性也有晋升。

  如图2的甲基咪唑的硝化,主反应和副反应是一双合作反应,温度对反应无比敏感。当超温时,会产死纯度9。相比于釜式反应,微通道具备更好的换热效力,使用微通道反应器严厉把持反应温度,化合物9大幅度削减。

  作者在文中也提到,对于辉瑞公司的硝化反应,基础上都是使用微通道反应器技术来解决。

  

  2. 氟化案例:

  氟本子在古代药物中有很好的应用,氟代也是一个主要的课题,该类反应都是快反应,特殊合适微通道反应器,以下是一些案例:

  直接氟代可使用DAST和selectfluor试剂,相对F2,这些试剂安全多了,当心也存在安全隐患。而使用微通道反应器可以解决这些问题。

  (小编注:使用康宁碳化硅微通道反应器,可以曲接使用氟气进行氟代,既经济又高效。)

  

  3. 有机金属试剂介入的反应:

  金属无机化合物在药物合成傍边是一种非经常用的试剂,这类试剂易燃易爆。这类反应在能源学属于快反应,反应往往十分剧烈,平日需要在高温下迟缓滴加,避免反应过于激烈致使掉控。

  作者对这类反应列举的例子也非常多,详细以下图所示:

  另中,此类反应往往在工艺放大时有显著的放大效应。而微通道反应器对于这类反应异常适合,完善解决了能耗问题,放大问题和选择性问题。

  (编者注:康宁反应器从G1开辟的工艺可以无缝放大到G4生产。从而节俭中试放大而带去的人力、财力和时光成本。)

  4. 有气体产生的反应:

  常常有人问,反应进程产赌气体若何处理?做者对这类题目也有解问,微通道完整可以处理有气体产生的反应,并且后果没有错。

  作者罗列了很多例子,例如Curtius rearrangement,该反应产生大批的氮气。

  又如Sandmeyer反应,进步止重氮化,再进行氯代或者溴代或者碘代,应反应在医药跟农药中皆有普遍的利用。

  5. 有危险中间体参加的反应:

  对于传统思惟,在合成路线取舍的时候,危险的中间体或者产品在反应温度下不稳固的情形往往都是极力求免的。而使用微通道反应器以后,咱们就不需要有如许的忌讳。

  微通讲反应器持液度少,取传统反应釜比拟,存在实质平安等特征。一些生知的风险旁边体,比方重氮甲烷,重氮化开物,叠氮化合物都能够间接在微通道反应器上使用。

  总结:

  微通道反应器在很多化学反应中都有很好的应用,而且在很多反应中都有显明的上风,包括但不限于,亚盘分析,硝化反应,卤代反应,低温强碱反应,重氮反应,叠氮反应。研究人员***要变的是,拥抱这个新技术,改变思维,做出更经济,愈加绿色的化学工艺。

 

  参考文献:Journal of Medicinal Chemistry DOI:10.1021 / jm2006029

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